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把房子的表层拆掉—灰泥墙,石板屋顶,硬木地板—然后只剩下一个框架,这个框架形成了任何结构的核心。对于生物体,我们也能这样做吗?科学家能否消减复杂生物体的表层,揭示出生命的本质,揭示出生物学建立的基础?

这便是 Craig Venter和他的同事试图做的一项新研究,该研究发表在本周的《科学》杂志上。丝状支原体(Mycoplasma mycoides)是一种存在于牛身上的细菌,Venter的团队刻意地减少了该细菌的基因组,揭露出了一套精简的遗传信息用于指导其生存。这种微小的生物被命名为syn3.0,它只包含了473个基因。(作为对比,大肠杆菌大约有4000到5000个基因,而人类大约有20000个。)

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然而在这473个基因间有个大洞。科学家们并不清楚其中约三分之一的基因有什么功能。syn3.0的意义并不在于说明生命的基本组成成分,而在于揭示,在了解生物学的基础上我们还剩多长的路要走。

“对我来说,最有趣的事是它告诉了我们还有什么是我们不知道的,” Jack Szostak说道。 Jack Szostak是哈佛大学的生物化学家,他并没有参与这项研究。“很多未知功能的基因似乎至关重要。”

“我们感到非常震惊,”Venter 说。Venter 是加州拉霍亚以及马里兰州罗克维尔市的J. Craig Venter 研究所的带头人,他因在人类基因组作图中的贡献而闻名。研究人员曾预计,在这个混合物中,未知基因可能占总基因组的5-10%。 “但这确实是一个惊人的数字,”他说。

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Venter在1995年就已种下了探索的种子,当时,他的团队破译了生殖支原体的基因组,这是一种生活在人体尿路中的微生物。当Venter的研究人员开始进行这个新项目的时候,他们选择了生殖支原体——第二个被完整测序的细菌基因组——因为已经明确知晓这个微小基因组的大小。该基因组含有517个基因,包括了580000个碱基,在能够进行自我复制的生物中,它算是已知的最小基因组之一了。(有些共生微生物只需要100多个基因就能存活,但它们得依靠宿主的资源。)

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生殖支原体DNA的修剪包装引发了一个问题:细胞能拥有的最小基因数是多少?“我们想知道生命最基本的基因组成,”Venter说。“在20年前这看起来似乎是个伟大的想法——我们没想到经过了20年的努力我们才得到了现在的成果。”

Clyde A. Hutchison, a biologist at JCVI who led the new study, has been researching mycoplasma bacteria as models for the minimal cell since 1990.

JCVI的生物学家Clyde A. Hutchison是这项新研究的负责人,从1990年起,他就将支原体细菌作为模型用以研究最小细胞。JCVI

最小的设计

Venter和他的同事在最初的时候,以当时科学家所了解的生物学为基础,设计了一个精简的基因组。他们先从一些参与细胞最关键的生命活动的基因开始构建,如参与DNA复制和翻译的基因。

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但在他们创建这个精简版生命之前,研究人员必须先解决如何从头开始设计与构建基因组。并非像大多数研究者那样直接编辑有机体的DNA,他们还想拥有更大的控制权——用计算机设计基因组,然后在试管中合成DNA。

2008年,Venter和他的合作者Hamilton Smith通过构建一个修改版的生殖支原体DNA,创造出了第一个合成细菌基因组。然后在2010,他们制造出了第一个能自我复制的合成生物,他们构建出了一个版本的丝状支原体基因组,然后将其移植到了另一品种的支原体中。人工合成的基因组接管了细胞,取代了原生的操作系统。合成丝状支原体基因组和天然的基因组几乎是相同的,除了少数的一些遗传水印——研究者加入了他们的名字以及一些名人名言,包括了轻微改动过的Richard Feynman的金句, “我无法创造我不理解的东西。”

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研究人员终于掌握了正确的工具,为他们的最小细胞设计出了一套基因蓝图,然后他们便试图构建出来。然而,“没有一个设计有用,”Venter说。他认为一连串的失败是对他们的狂妄自大的指责。现代的基本细胞生物学原理已经具有足够的知识储备用以构建细胞吗?“答案是不。”他说。

因此,该课题组采取了不同的、劳动更密集的策略,用试验和错误来替代设计。他们打乱丝状支原体的基因,确定哪些是对细菌的生存必不可少的。他们删除了无关基因然后创造出了syn3.0,其基因组比迄今为止发现的任何一个能独立进行复制的生物体的基因组都要小。

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减去基因“脂肪”后还剩些什么?剩下的大部分基因参与了三种功能之一:生产RNA和蛋白质,保持遗传信息的保真度,或创建细胞膜。用以编辑DNA的基因则可有可无。

但目前尚不清楚剩下的149个基因有什么用。科学家根据基因的结构大致将它们分为70类,但研究人员几乎不了解这些基因在细胞中具体扮演什么角色。有79个基因的功能完全是个谜。“我们不知道它们能提供什么,不知道为什么它们是生存的必需品——也许他们做的事更加微妙,可能是一些现代生物学还无法领会的事,”Venter说,“这是一系列的实验非常震撼人心。”

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Venter的团队迫切渴望找出神秘基因的作用,但是由于这些基因与其他已知基因并不相似,导致难度加倍了。探索其功能的方法之一是设计各种版本的细胞,使细胞中的这些基因可以被人为的打开或关闭。当基因关闭时,“首要被破坏的是什么?””Szostak说,“你可以尝试着把它的功能归类到一个大类中去,比如新陈代谢或者DNA复制。”

削减至零

Venter尽量小心地不去将syn3.0称为世上最小的细胞。他指出,如果当初他用的是另一种微生物来做相同的实验,那他得到的就会是一套不同的基因了。

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事实上,没有哪一套基因是所有生物的生存必需品。20年前,科学家们开始寻找这样的东西时,他们希望仅仅通过比较不同物种的基因组序列就能揭示所有物种所共有的基本核心。但随着基因组序列数量的激增,这个基本核心消失了。2010,来自田纳西州橡树岭国家实验室的生物学家David Ussery与他的同事对比了1000个基因组。 他们发现没有一个基因是所有生命都共有的。“形成核心的指令的方式多种多样。”Szostak说。

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此外,生物学的本质在很大程度上取决于有机体所处的环境。比如说,我们假设一种微生物,它生活在毒素环境下,比如抗生素。在这种环境中,能分解毒素的基因就是必不可少的。但移除了毒素,该基因便不再重要。

Venter的最小细胞不仅是环境的产物,还是整个地球生命史的产物。在生物学的40亿年的记录中,比它更简单的细胞必定是存在过的。“我们不是完全从无到有,凭空创造出一个含有400个基因的细胞的,”Szostak说。他和其他人正试图创造更多基本的生命形式,这些生命代表了进化阶段的早期状态。

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一些科学家说,想要真正了解生命的本质,这种自下而上的方法是非常必要的。“如果想要更加了解生物,甚至是最简单的生物,我们就必须从头开始设计并合成,”瑞典乌普萨拉大学的生物学家Anthony Forster这样说道说,“但我们离这个目标还很远。”

该原创文章已经《Quanta Magazine》许可转载,该杂志系西蒙斯基金会的独立编辑出版物,致力于通过报道数学、物理和生命科学研究的进展与趋势,来提高公众对科学的认知。

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